Articolo a cura di Roberto Corneo e Vittorio Ruggieri, Senior Trainer e Consultant”, per Clover Life Science.

Da quanto definito nelle cGMP, la validazione del processo è definita come la raccolta e la valutazione dei dati, dalla fase di progettazione del processo fino alla produzione commerciale, che stabilisce l’evidenza scientifica che un processo è in grado di fornire costantemente un prodotto di qualità.
Per processo si intende sia la fase produttiva, che di controllo o analisi che decisionale e gestionale.

La convalida del processo implica una serie di attività che si svolgono durante il ciclo di vita del prodotto e del processo. Le attività di convalida di un processo si dividono in tre fasi:

• Fase 1 – Progettazione del processo: il processo di produzione/controllo/decisionale/gestionale, viene definito durante questa fase sulla base delle conoscenze acquisite attraverso attività di sviluppo ed eventualmente scale-up.
• Fase 2 – Qualificazione del processo: durante questa fase, la progettazione del processo viene valutata per determinare se il processo è in grado di produrre dati/risultati riproducibili.
• Fase 3 – Verifica continua del processo: durante la routine si ottiene la certezza che il processo rimane in uno stato di controllo.

Questo ci porta a sostenere che, contrariamente a quanto ancora oggi si pensa e si applica nella maggioranza delle aziende farmaceutiche, dalla convalida non si esce più.
Anzi, la convalida è il punto di partenza e di riferimento di un processo.
La sfida che oggi ci richiedono i requisiti GMP è di un cambio di mentalità che ci porta ad un approccio di valutazione del lavoro quotidiano diverso rispetto a quanto attualmente applicato nelle realtà delle aziende farmaceutiche.
Le specifiche sono ancora un riferimento per la valutazione dei nostri dati, ma non sono più l’unico riferimento. Il primo aspetto che sottolineiamo, riguarda i limiti derivati dalla naturale e sistematica variabilità del processo stesso. La ICH Q10 ci chiede di gestire i nostri processi secondo il principio del Life Cycle Management.
Per potere implementare quanto richiesto è sempre più necessaria l’implementazione di strumenti di valutazione e controllo dei dati, tra cui l’elaborazione delle carte di controllo.

Fonte: ICH Q10

Inoltre, valutare i processi solo in fase di redazione del Product Quality Review (PQR) non permette alle aziende di essere efficaci e tempestivi nel definire ed affrontare gli eventuali scostamenti rispetto a quanto convalidato. Questo fa sì che il PQR diventi un documento riassuntivo e di valutazione generale sullo stato di conformità del prodotto per il periodo di valutazione fatto.

Le Carte di Controllo di Processo, o carte di Shewhart, sono uno strumento grafico indispensabile per monitorare l’andamento della variabilità di un processo nel tempo. Se correttamente utilizzate, sono uno strumento operativo, che consente di prendere decisioni rapide, direttamente nella fase di raccolta dei dati, e quindi governando la variabilità momento per momento.

La carta di controllo è uno strumento gestionale che permette di verificare, nel medio/lungo periodo, andamenti e ciclicità, permette cioè di gestire il miglioramento teso a ridurre la variabilità delle cause comuni, dopo aver eliminato la variabilità delle cause speciali.

Esistono diversi tipi di Carte di Controllo, a seconda della natura del processo da monitorare:
– Carte per attributi e Carte per variabili, molto più informative delle prime
– Carte con prescrizione, con limiti di controllo settati a priori, e Carte senza prescrizione, molto più “agili”, con limiti di controllo dettati dal processo stesso. 

Di qualunque tipo sia la Carta utilizzata, i principi statistici sui quali essa si basa sono sempre gli stessi:
valutare tramite un campionamento regolare dal processo monitorato se la centratura e la dispersione della distribuzione della caratteristica sotto controllo si mantengono adeguatamente contenuti, in modo da garantire la conformità della caratteristica rispetto ai limiti di specifica dettati dal progetto.

Ad esempio, questi grafici riportano rispettivamente i dati sulla centratura e la dispersione del campione prelevato e, per inferenza statistica, trasferiscono queste valutazioni a tutta la produzione.

L’uso dello studio di Regressione Lineare per la valutazione di possibili trend è un altro strumento a nostra disposizione, che vede la sua applicazione nella valutazione dei dati generati dagli studi di stabilità.
La valutazione dei trend dei dati di stabilità on-going è presente del Capitolo 6, Quality Control, già dal 2014, mentre la linea guida ICH Q1E, datata agosto 2003, richiede per ciascun dato di stabilità generato una estrapolazione della shelf life correlata alle specifiche di prodotto definite ed approvate.

 

Quando si considerano due o più caratteri variabili si possono esaminare l’intensità e il tipo delle relazioni che sussistono tra loro. Nel caso in cui per ogni individuo di una popolazione si rilevino congiuntamente due variabili quantitative, è possibile verificare se esse variano simultaneamente e quale relazione “matematica” sussista tra queste variabili, nel caso di stabilità tempo verso dato di controllo.
La valutazione dell’intensità dell’associazione tra le variabili è affidata al calcolo del coefficiente di correlazione di Pearson, mentre il tipo di relazione intercorrente attiene all’analisi di regressione, volta a sviluppare un modello statistico che possa essere usato per prevedere i valori di una variabile, detta dipendente ed individuata come l’effetto, sulla base dei valori di un’altra variabile, detta indipendente o esplicativa, individuata come la causa.

 

Effettuati i rilievi sperimentali e accertata la correlazione tra la variazione della variabile esplicativa e quella della variabile dipendente, si utilizzano i dati raccolti per caratterizzare il modello di variazione che, nel caso di regressione lineare semplice, è una relazione di primo grado, ovvero l’equazione di una retta.

Tramite l’applicazione del metodo dei minimi quadrati è possibile determinare i valori di a e b, in modo da tracciare univocamente la retta che meglio descrive il rapporto tra le variabili nel piano cartesiano, consentendoci di effettuare operazioni di interpolazione (sempre consigliate) o di estrapolazione (da effettuare con cautela) per ottenere valori della variabile dipendente non determinati in sede di sperimentazione.

In maniera pratica, è possibile utilizzare un comune Foglio di Calcolo (ad esempio Microsoft® Excel®) per determinare velocemente i valori di a e di b e per tracciare sullo scatter plot dei punti sperimentali la retta di regressione. È anche possibile valutare la significatività della retta tracciata tramite il calcolo del coefficiente di determinazione R², un test di ipotesi F sulla distribuzione di Fisher-Snedecor o un test di ipotesi T sulla distribuzione di Student.

 

Se le variabili dipendenti sono più di una, il modello da considerare sarà quello di regressione lineare multipla, che genererà un piano di regressione nello spazio 3-D (2 variabili dipendenti) o più in generale un multipiano nello spazio n-D (3 o più variabili indipendenti).